前言

日前，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里顺利召开。期间Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在乳腺癌领域的首个关键性III期临床研究TROPION-Breast01（TB-01）荣登主席专场。研究结果显示，Dato-DXd可显著延长内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），且治疗相关不良事件（TRAEs）级别较低、安全性可控。TB-01研究的突破性结果彰显了Dato-DXd在乳腺癌治疗领域的巨大潜力。

值此盛会之际，特邀复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授分析解读TB-01研究最新数据，帮助我们梳理Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用前景。同时也期待Dato-DXd未来在乳腺癌治疗领域再创佳绩，造福更多患者。

Dato-DXd突破内分泌耐药难题

HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌的65%，尽管内分泌治疗显著改善了这些患者的预后，但仍有25%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者会在5年内复发转移^1,2。目前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗是以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为主³。虽然CDK4/6抑制剂取得了良好的疗效，不过约有10%的患者存在对CDK4/6抑制剂的原发性耐药，而其余患者多在CDK4/6抑制剂一线治疗的24~28个月后和二线治疗后更短时间内会出现继发性耐药⁴。目前CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后的后线治疗选择有限，因此如何有效的治疗这部分患者仍是目前临床工作中的挑战之一。

滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是由TACSTD2基因编码的细胞表面糖蛋白，包括乳腺癌、非小细胞肺癌在内的多种实体瘤中均存在TROP2高表达，TROP2目前也是具有广阔前景的泛肿瘤治疗潜力靶点之一^5,6。相关研究表明，TROP2参与激活的MAPK和PI3K-AKT等信号通路与CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的产生相关^5–8。

Dato-DXd作为一种新型的TROP2抗体-药物偶联物（ADC），其临床疗效在此前的TROPION-PanTumor01（TP-01）研究中已得到初步证实，在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌中具有明确抗肿瘤效果和可控的安全性，III期临床研究TB-01在更大患者群体中进一步验证该药的治疗效果及安全性，研究结果一直备受期待⁸。

TB-01数据发布，Dato-DXd疗效优越、安全可控

TB-01研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究，其研究设计如下：

• 研究目的：旨在评估Dato-DXd与研究者选择的化疗方案（ICC；艾立布林、长春瑞滨、吉西他滨或卡培他滨）在不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效与安全性。

• 研究对象：不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，并根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）指南和临床判定为接受内分泌治疗后疾病进展或不适合内分泌治疗，且既往接受过1~2线化疗。ECOG PS评分0或1。

• 分组方式：共入组732名患者，随机（1：1）分配至Dato-DXd组（n=365）或ICC组（n=367）。

• 治疗方式：① Dato-DXd组：6mg/kg，IV，每3周治疗1次；② ICC组：艾立布林：1.4mg/m2      ，IV，第1、第8天治疗，每3周1次；长春瑞滨：25mg/m2，IV，第1、第8天治疗，每3周1次；吉西他滨：1000mg/m2，IV，第1、第8天治疗，每3周1次；卡培他滨：1000或1250mg/m2，口服，第1~14天每天两次，每3周1次。直至出现疾病进展、不可耐受或其他终止标准，则研究终止。

• 双重主要终点：经盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS和总生存期（OS）。

• 次要终点：研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）以及至首次序贯治疗时间。

图1 TB-01研究设计

本次大会披露的数据显示，TB-01研究已达PFS主要终点，目前中位随访时间10.8个月，Dato-DXd组患者中位PFS显著优于ICC组（6.9个月 vs 4.9个月；HR=0.63；95%CI 0.52-0.76；p<0.0001）。Dato-DXd组在6个月和9个月的PFS率分别为53.3%（95%CI 47.7-58.5）和37.5%（95%CI 31.9-43.2），高于ICC组的38.5%（95%CI 32.8-44.1）和18.7%（95%CI 13.8-24.3）。

图2 BICR评估的总人群PFS

在ORR上，Dato-DXd组也获得了优势，达36.4%（n=133），ICC组仅为22.9%（n=84）。OS数据尚未成熟，但观察到有利于Dato-DXd的趋势（HR=0.84；95%CI 0.62–1.14）。

图3 总人群ORR

该研究亚组分析显示，Dato-DXd组和ICC组分别有82%（n=299/365）和78%（n=286/367）的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果表明，Dato-DXd在CDK4/6经治人群中，显示出了与总人群相似的PFS获益（HR=0.62）。

表1 TB-01亚组分析

在安全性上，Dato-DXd组的中位治疗时间为6.7个月，ICC组为4.1个月。虽然Dato-DXd组TRAEs发生率数值上略高（94% vs 86%），但其≥3级TRAEs发生率（21% vs 45%）和因TRAEs导致的剂量下调（21% vs 30%）或治疗中断（12% vs 25%）的比例较ICC组更低。

表2 TB-01安全性分析

Dato-DXd治疗患者中最常见的TRAEs为恶心（51%）和口腔炎（50%），多为1~2级，≥3级的恶心和口腔炎发生率仅为1%和6%。

表3 TB01安全性分析

总体而言，Dato-DXd可有效延长内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS，且亚组分析结果提示，在82%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，Dato-DXd也表现出非常优秀的抗肿瘤效果。同时Dato-DXd治疗的TRAEs也通常为低级别且易管理，整体安全性可控，患者耐受性较好。

此前，TROP2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）基于TROPiCS-02研究已获FDA批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗。Dato-DXd作为后起之秀，已展现出优异的疗效，且安全性方面更具优势。TB-01研究中Dato-DXd治疗患者≥3级TRAEs发生率仅为21%，远低于SG在TROPiCS-02研究中的74%；并且SG治疗期间患者可能发生重度甚至危及生命的中性粒细胞减少，SG所有级别和≥3级中性粒细胞减少的发生率分别为70%和51%，而Dato-DXd仅为11%和1%。由此可见与SG相比，Dato-DXd展现出了更加可控的安全性，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CDK4/6抑制剂耐药人群提供了更多的治疗选择。DESTINY-Breast04（DB-04）研究结果提示，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HR+/HER2-low患者中取得的优异疗效。对于既往内分泌治疗和CDK4/6治疗耐药且已接受化疗后进展的HR+/HER2-患者，可根据其HER2表达情况进行分类而治。ADC的迅速发展也为我们临床带来新的问题，如精准选择更优获益ADC药物、ADC药物之间排布以及用药管理等。

Dato-DXd全面布局HER2-乳腺癌

TB-01的突破性结果提示我们，Dato-DXd是HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗失败后的更有效且更安全的治疗选择。除此之外，Dato-DXd联合免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中也有令人满意的表现。本次大会上BEGONIA研究公布的最新结果表明，Dato-DXd联合度伐利尤单抗晚期一线治疗TNBC的PFS达13.8个月，ORR为79%。这一优异结果不仅为晚期TNBC患者提供了新的治疗选择，也展现出了Dato-DXd联合免疫治疗在乳腺癌领域中广阔的治疗前景。

据悉，目前Dato-DXd在乳腺癌领域还有两项III期临床研究正在进行，分别是Dato-DXd单药晚期一线治疗TNBC的TROPION-Breast02研究和辅助强化治疗TNBC的TROPION-Breast03研究。随着Dato-DXd在乳腺癌领域崭露头角，由衷期待TB-01的后续随访数据以及TROPION-Breast02和TROPION-Breast03的研究结果能够为临床决策提供更充分的循证医学证据，为乳腺癌患者带来治疗获益。

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4.Lee JS, Hackbart H, Cui X, et al. CDK4/6 Inhibitor Resistance in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: Translational Research, Clinical Trials, and Future Directions. Int J Mol Sci. 2023 Jul 22;24(14):11791.

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9.Simon J, Chaix M, Billa O, et al. Survival in patients with HR+/HER2− metastatic breast cancer treated with initial endocrine therapy versus initial chemotherapy. A French population-based study. Br J Cancer. 2020;123(7):1071-1077.

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