乳腺癌已成为中国乃至全球女性常见的恶性肿瘤之一，激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%^[1]。早期乳腺癌的治疗目标是治愈，包括降低近期及远期复发风险。辅助内分泌治疗（ET）是HR+/HER2-早期乳腺癌的标准方案，尤其是对于绝经前中、高危患者。多项临床研究已经证实OFS单药或联合方案可显著降低这类患者的复发和死亡风险，已成为国内外各大指南推荐的首选方案。

CDK4/6抑制剂联合ET为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者带来显著获益，其疗效鼓舞研究者不断探索该类药物在早期辅助治疗中的应用，如PALLAS、PENELOPE-B和MonarchE研究已发布相关结果。本次ESMO大会公布了NATALEE研究（摘要号：LBA23）关键亚组数据，结果显示CDK4/6抑制剂联合NSAI及OFS（绝经前女性及男性患者）相比对照组的iDFS获益更多，且与疾病分期，淋巴结累及状态，绝经状态，年龄和Ki-67评分无关。值得注意的是对于所有绝经前女性患者研究方案要求联合OFS药物戈舍瑞林植入剂治疗，这是基于临床实际治疗需求的合理选择，肯定了OFS在绝经前HR+早期乳腺癌中的重要地位。值此契机，特邀复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授从临床实践角度解读NATALEE研究，以启迪临床。

NATALEE研究简介及主要结果回顾

NATALEE是一项全球、多中心、开放标签、随机的III期研究，旨在评估瑞波西利联合ET相较于ET在HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。共纳入5101例具有复发风险的II期或III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1比例随机分配至瑞波西利（400mg/d，给药3周+停药1周，持续3年）联合ET组（来曲唑2.5mg/天或阿那曲唑1mg/天，持续≥5年，男性和绝经前女性接受戈舍瑞林植入剂治疗）或单独ET组。主要终点是根据STEEP标准评估的无浸润性疾病生存（iDFS）；次要终点包括无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DDFS）、总生存期（OS）、健康相关生命质量（HRQoL）、安全性和耐受性，以及药代动力学。探索性终点为无局部区域复发生存期（LRFS）和肿瘤ctDNA/ctRNA样本中的基因表达和改变情况。

图1. NATALEE研究设计

2023年ASCO大会最先公布的研究结果显示，瑞波西利联合NSAI及OFS组与对照组相比，ITT人群iDFS具有统计学上的显著获益，3年iDFS率分别为90.4%和87.1%，绝对值获益3.3％^[2]。本届ESMO大会进一步报告了NATALEE研究预设关键亚组的iDFS^[3]，结果显示，瑞波西利联合NSAI及OFS组与对照组相比：

• 在II期患者中，3年iDFS率分别为94%和91%；在III期患者中，3年iDFS率分别为87%和84%，；

• 在N0患者中，3年iDFS率分别为94%和89%；在N1-N3患者中，3年iDFS率分别为90%和87%，；

• 在绝经前患者中，3年iDFS率分别为91%和89%；在绝经后患者中，3年iDFS率分别为90%和86%，；

• 在年龄＜65岁的患者中，3年iDFS率分别为90%和87%；在年龄≥65岁的患者中，3年iDFS率分别为90%和86%；

·       在Ki-67≤20%的患者中，3年iDFS率分别为92%和90%；在Ki-67＞20%的患者中，3年iDFS率分别为89%和84%。

整体而言，各关键亚组的iDFS获益与ITT人群一致，与疾病分期、淋巴结累及、绝经状态、年龄和Ki-67水平无关。该结果进一步支持瑞波西利联合NSAI及OFS可作为II期或III期HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险患者(包括淋巴结阴性疾病患者)的治疗选择。

图2. NATALEE研究亚组iDFS获益

NATALEE研究带来的临床启示：

OFS在绝经前中高危HR+早期乳腺癌的治疗中不可或缺

从入组人群看，NATALEE研究纳入的患者范围更广，包括解剖学IIA期：N0（Grade3或Grade 2伴高危因素：Ki67≥20%或Oncotype DX乳腺癌复发风险评分≥26分或其他高风险基因特征）或N1；解剖学IIB期：N0或N1；解剖学III期：N0，N1，N2或N3。而另一项早期研究MonarchE排除了II期和III期N0的患者，仅包括淋巴结阳性（其中N1还需要其他高风险临床特征）人群^[4]，符合条件的患者只占临床实践中的小部分患者群体。鉴于此，NATALEE研究一定程度上满足了更广泛患者的治疗需求，包括那些具有额外临床或基因高风险特征的N0患者。

图3. NATALEE研究入组人群

此外该研究纳入了约44%的绝经前患者，这类患者的乳腺癌具有组织学分级高、Ki-67高表达、脉管浸润比例高等较强的侵袭性生物学行为^[5]，预后与绝经后患者相比有一定差异。近年来中国年轻乳腺癌发病率也呈逐年增高的趋势，复旦大学附属肿瘤医院登记的<40岁新诊断乳腺癌患者占比由1999年的11.4%上升至2017年的16.4%^[6]；另一项中国流行病学研究显示乳腺癌的中位诊断年龄为48~50岁，其中约60%的患者在诊断时为绝经前状态^[7]。该类患者往往卵巢功能更为活跃，体内雌激素水平较高，与绝经后患者相比有更高的复发风险。而OFS类药物可降低患者体内雌激素水平至绝经后状态，进而降低远期复发风险，已成为绝经前HR+中、高危乳腺癌患者辅助内分泌治疗的基石。
从NATALEE研究治疗方案看，绝经前女性或男性（仅占约0.4%）均需联合戈舍瑞林植入剂治疗。而其他同类型研究中^[4,8-9]，PALLAS研究纳入5761例患者中2626例（45.6%）为绝经前，仅1243例（21.6%）患者同时接受OFS治疗；PENELOPE-B研究的616例患者（49.3%）为绝经前（OFS药物使用比例未列出），其中203例（33.0%）接受了额外卵巢切除；而在MonarchE研究的2451例（43.5%）绝经前患者中仅约50%联合使用OFS*。对此MonarchE研究基于绝经状态的疗效和安全性分析文章做了探讨^[4]：研究过程中ET方案由研究者自行决定，未做明确要求；其次患者的绝经状态由研究者在初始诊断时确定，并按此时的绝经状态对患者进行分层，随机化前(即化疗和/或预防性卵巢切除术后)的绝经状态未被记录。而患者的既往治疗显示95%接受过化疗，因此其中一些绝经前患者可能在化疗后绝经或接受预防性卵巢切除，导致最终研究结果中呈现出相当比例绝经前患者未联合使用OFS。而《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》^[10]的建议是根据HR+乳腺癌化疗前的卵巢功能状态决定辅助内分泌治疗方案，推荐OFS类药物同步化疗或化疗结束后直接序贯使用，已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用。
根据《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》^[10]，早期乳腺癌患者的复发风险按转移淋巴结、分子分型、患者年龄、肿瘤特征等因素分为低危、中危与高危三类：淋巴结阴性且不存在高危因素的患者视为低危，淋巴结阳性≥4个或1-3个但存在任意高危因素的患者视为高危，而淋巴结1-3个但不存在高危因素的患者及淋巴结阴性但存在任意高危因素的患者则被划分为中危。基于这一分类，NATALEE研究纳入的早期乳腺癌患者属于中、高危人群。另外，NATALEE研究纳入的患者中有88%既往接受过（新）辅助化疗。

l  2016年的美国临床肿瘤协会（ASCO）关于OFS的指南指出^[11]，临床分期为II期或III期应接受辅助化疗的患者，推荐接受含OFS的内分泌治疗；临床分期为I期或II考虑使用化疗的较高危患者，考虑含OFS的内分泌治疗。

l  2023年St. Gallen共识中^[12]，临床分期I-II期高风险乳腺癌患者（尤其需要化疗、年龄＜40岁、高组织学分级或中基因组评分16-25）推荐含OFS的内分泌治疗。

因此，NATALEE研究要求所有绝经前患者均联合了OFS戈舍瑞林植入剂治疗，与国内外权威指南/共识关于绝经前中、高危HR+乳腺癌辅助内分泌治疗的推荐相一致。

本届ESMO大会发布的III期NATALEE研究关键亚组结果显示，瑞波西利联合NSAI及OFS方案为中、高危HR+早期乳腺癌患者的辅助治疗提供了一种新的选择。而细看研究方案发现与其他类似研究不同，NATALEE研究中所有绝经前女性或男性（仅占约0.4%）均需联合OFS戈舍瑞林植入剂治疗，这样的方案设定符合临床实际。因此随着HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗方案的不断丰富，对于中、高危患者OFS的作用仍不可或缺。

参考文献：

[1]《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》

[2]Bardia A, Hortobagyi G, Lipatov O, et al. lnvasive disease-free survival across keysubgroups from the Phase Ill NATALEEstudy of ribociclib + a nonsteroidalaromatase inhibitor in patients withHR+/HER2- early breast cancer. 2023 ESMO LBA23.

[3]Slamon D, Strovakovskiy D, Yardley DA, et al. Ribociclib and endocrine therapy as adjuvanttreatment in patients with HR+/HER2- earlybreast cancer: primary results from the Phase lll NATALEE trial. 2023 ASCO LBA500.

[4]Paluch-Shimon S, Neven P, Huober J, et al. Efficacy and safety results by menopausal status in monarchE: adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy in patients with HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2023 Feb 3;15:17588359231151840.

[5]《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022）》

[6]Guo R, Si J, Xue J, et al. Changing patterns and survival improvements of young breast cancer in China and SEER database, 1999-2017. Chin J Cancer Res. 2019 Aug;31(4):653-662.

[7]Yang Y, Liu J, Peng M, et al. Introduction of a multicenter online database for non-metastatic breast cancer in China. Sci China Life Sci. 2020 Sep;63(9):1417-1420. 

[8]Gnant M, Dueck AC, Frantal S, et al. Adjuvant Palbociclib for Early Breast Cancer: The PALLAS Trial Results (ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03). J Clin Oncol. 2022 Jan 20;40(3):282-293. 

[9]Loibl S, Marmé F, Martin M, et al. Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR-Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer-The Penelope-B Trial. J Clin Oncol. 2021 May 10;39(14):1518-1530. 

[10]《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》.

[11]BURSTEIN H J, LACCHETTI C, ANDERSON H, et al. Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptorpositive breast cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update on ovarian suppression. J Clin Oncol, 2016, 34(14): 1689-1701.

[12]Curigliano G, Burstein HJ, Gnant M, et al. Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes: The St. Gallen International Consensus